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Spermidine delays aging in human

- 노화의 시계를 거꾸로 돌릴 수 있을까 -
스페르미딘(spermidine)은 둘 이상의 아미노(amino)기를 가진 화합물이다. 아미노기는 질소 한 원자와 수소 두 원자로 이루어진 원자단이다. 또한 푸트레신(putrescine)으로부터 스페르미딘이 형성되고, 자연에 광범위하게 존재하며, 정액(semen)에서 최초로 확인되었다.

특히 스페르미딘의 외부공급으로 효모(酵母), 선충류(線蟲類), 파리 및 쥐를 포함한 모델 생물체의 수명을 연장할 수 있다. 최근 의생태학(醫生態學)적인 증거는 음식과 함께 많은 양의 스페르미딘 섭취 이후 인간의 사망률에 관련되는 심혈관 질환과 암 등의 감소 현상을 제시하고 있다. 

여기에서 흥미로운 것은 스페르미딘 효과에 가능한 기제를 논의한다. 이 기제는 모든 연령에 관련되는 질병은 다면발현성(多面發現性)의 매개에 기인한다. 그러므로 노화 진행 시계의 흐름을 늦추고 있다.

스페르미딘은 항체 매개로 인하여 회춘 가능성이 있다. 사진: aging-us 캡처

도표 A는 스페르미딘은 세포 건강에 의하여 노화의 시계를 역진행하고 있음을 보여주고 있다. 그리고 예를 들어 심혈관 기능, 항암 면역 감시 또는 신경 퇴행에 관여하는 여러 장기에 특정 효과를 발휘하여 주요 노화 관련 발병률을 감소시킬 수 있음을 도표 B는 나타내고 있다.

한편 역학(疫學) 결과 외, 스페르미딘 복용은 간접논의 일지라도 미래지향적이다. 따라서, 스페르미딘은 칼로리 제한과 유사한 생화학적 변화를 유도하는 능력으로 인해 광범위하게 건강 증진 효과를 갖는 "칼로리 제한 의태(醫態)"로 분류된다.

스페르미딘을 포함한 폴리아민(Polyamine)은 중간생성물질의 신진대사에 필수적이다. 보다 더 높은 진핵(眞核)생물 세포에 의하여 통합되어 졌기 때문에 비타민은 아니다. 이는 다른 음식물과 함께 경구 섭취하거나 또는 폴리아민을 합성할 수 있는 장 미생물의 외부 공급에 의해 크게 영향을 받는다.

두 부부가 체육관에서 운동하고 있다. 사진: 24hourfitness 캡처 
지난 수십 년 동안 배양배지(culture media, 培養 培地)에 꼬마선충(~線蟲), 노랑초파리, 설치류 중 생쥐를 대상으로 스페르미딘의 효능에 관하여 실험하였다. 그 실험 결과 배양배지에 스페르미딘을 첨가한 식수를 보충함으로써 수명을 연장하고 건강 기간을 늘릴 수 있었다. 

생쥐의 경우 24개월이 되었을 때 심혈관 기능의 퇴화를 스페르미딘을 보충함으로서 억제되었고 생명 기간의 약 10%가 늘어났다. 더욱이 단편적인 증거는 스페르미딘이 비포유류 모델유기체에서 신경퇴화를 늦출 수 있었다.

스페르미딘을 통한 분자 및 세포 기제는 어느 한 범위까지 설명할 수 있는 과령(Adding Age, 過齡)질병의 발생이나 사망을 지연시킨다. 또한 스페르미딘의 항노화효과(抗老化效果,anti-aging effect)에 요구되는 것은 자식작용이다. 자식작용(autophagy, 自食作用)은 세포가 자신의 단백질을 분해해 재활용하는 현상으로서, 세포 스스로가 세포 내 노폐물 및 손상된 세포를 잡아 먹는(Phagy) 세포의 노폐물 청소 기능이다.

자식작용은 전 세포기관을 포함한 세포의 질적 반전을 위하여 아주 중요한 통로뿐만 아니라, 긴장에 대한 세포의 질적 적응을 위한 주요 기제이다. 그래서 세포적응의 주요한 몫으로서 회춘하기에 편이하다. 효율적인 장수(長壽)에 요구되는 모든 행태, 영양, 약리, 유전자 조작기능은 자식작용을 통하여 항노화 잠재력(anti-aging potential)을 가진다. 

지금까지 스페르미딘이 더 장수할 수 있는 문헌적 근거는 모델유기체에 한정되어 있다. 스페르미딘 섭취로 사망률 감소에 대한 독립적이고 호의적인 인자가 되는 매개변인은 연령, 체질량 지수, 술 또는 아스피린 섭취량, 당뇨병, 대사 증후군이다. 

특히, 신체적 활동, 성 역할, 사회경제적 지위, 질적 식이요법 등에 영향을 준다. 특히 전반적인 이환율과 사망률의 감소에 스페르미딘이 실제로 관련있다. 스페르미딘은 줄기세포 구획과 심장혈관 기능, 즉 심장 근육 세포, 내피세포, 혈관 주위 세포, 작은 혈관 근세포, 암세포 등에서 면역 세포를 감시한다.

앞으로의 연구는 노화에 관련되는 질병을 치료하고 예방하는데 활용될 조치 가능한 표적 식별을 분자 경로를 통하여 명시하게 될 것이다. ‘


김수일 기자 dsmym@silvernetnews.com 



Original Text:

Spermidine delays aging in human    

. Summary: External supply of the natural polyamine spermidine can extend life span in model organisms including yeast, nematodes, flies and mice. Recent epidemiological evidence suggests that increased uptake of spermidine with food also reduces overall, cardiovascular and cancer-related mortality in humans. Here, we discuss the possible mechanisms of this intriguing spermidine effect.

Polyamines including spermidine play an essential role in intermediate metabolism. Since they are synthesized by higher eukaryotic cells, they are not vitamins. However, the levels of polyamines are profoundly influenced by their external supply, either by oral ingestion with different food items or by the intestinal microbiota that can synthesize polyamines as well [1].

. Our groups have shown over the past decade that supplementing spermidine by adding it to culture media (as we did for the yeast Saccharomyces cerevisiae, the nematode Caenorhabditis elegans and the fruit fly Drosophila melanogaster) or to the drinking water (as we did for the rodent Mus musculus) is sufficient to extend longevity and to improve health span at multiple levels [2, 3]. Thus, in mice, the supplementation was able to suppress the age-related decline in cardiovascular function (as measured at 24 months of age) and increased overall longevity by approximately 10%, [3].

Of note nutritional uptake of spermidine and spermine but not putrescence could be linked to improved cardiovascular health and autopsies performed at death did not reveal any significant effect of spermidine on the incidence of cancer, suggesting that the reduction of cardiovascular morbidity was not compensated by an increase in malignancies [3]. Rather, in mice, spermidine postpones the manifestation cancer upon oncogenic stimuli [4, 5]. Moreover, fragmentary evidence suggests that spermidine can also delay neurodegeneration, both in nonmammalian model organisms [6] and in mouse models [7, 8].

. The molecular and cellular mechanisms through which spermidine delays age-related disease and death have been elucidated to some extent. Indeed, spermidine can act as an inhibitor of the acetyl transferase activity of E1A-associated protein p300 (where E1A = adenovirus early region 1A), best known as EP300 [9]. EP300 act as an endogenous inhibitor of autophagy by acetylating lysine residues within multiple proteins that are involved Letter to the Editor in autophagy-regulatory or autophagy-executing circuitries [1, 10]. As a result, the inhibition of EP300 by spermidine (which competes with the acetyl group donor acetyl coenzyme A) stimulates auto-phagy [9]

. Autophagy is required for the anti-aging effect of spermidine as indicated by the fact that genetic inhibition of autophagy (by knockout or knockdown of essential autophagy-relevant genes) abolishes the longevity-extending effects of spermidine on yeast, worms and flies [11]. Moreover, in mice, deletion/depletion of essential autophagy genes in myocardial or cancer cells reduces the beneficial effects of spermidine on cardiovascular disease and cancer, respectively [3, 4]. Autophagy is a major mechanism of cellular adaptation to stress, as well as the most important pathway for the turnover of cytoplasmic structures including whole organelles, thus facilitating the rejuvenation of important portions of the cell. For this reason, autophagy has a vast anti-aging potential to the point that most if not all behavioural, nutritional, pharmacological or genetic manipulations that extend longevity require autophagy to be efficient [12-14].

. Until now the literature on the longevity-enhancing effects of spermidine has been limited to model organisms. Now, two prospective population-based studies (summarized in the same paper) report for the first time that nutritional spermidine uptake is also linked to reduced overall, cardiovascular and cancer-related mortality in humans [15]. Both studies were based on the use of food questionnaires that allowed to calculate for each individual the nutritional uptake of polyamines including spermidine.

Importantly, high spermidine uptake constituted an independent favourable prognostic parameter for reduced mortality, meaning that this variable predicted a reduced incidence of death even after correction for possible confounding factors such as age, body mass index, consumption of alcohol or aspirin, diabetes, metabolic syndrome, physical activity, sex, socioeconomic status and even dietary quality, supporting the idea that spermidine might indeed be causally involved in a reduction of overall morbidity and mortality [15].

. In addition to the aforementioned epidemiological results, there are further, though admittedly indirect arguments in favour of a health-improving role for spermidine in human health. Thus, spermidine has been classified as a “caloric restriction mimetic” that has broad health-promoting effects due to its capacity to induce similar biochemical changes as does caloric restriction [16]. Second, the proximal pharmacological target of spermidine is the same as that of salicylic acid, the active metabolite or aspirin (both inhibit EP300 by competing for the binding of acetyl coenzyme 1) [17], knowing that aspirin is probable the one single drug that has the broadest positive impact on human mortality from cardiovascular and malignant disease [18].

. The fine mechanism through which spermidine (and aspirin) have such a broad effect on human health have not yet been fully elucidated. Based on current knowledge, these agents may slow down the general clock of the aging process, for instance by a global effect on cellular fitness, thereby mediating a pleiotropic effect on all aging-related diseases. The health-improving effects of aspirin have been initially attributed to its capacity to inhibit thrombocyte aggregation (via inhibition of cyclooxygenase) and hence to act as an anti-coagulant. Since spermidine has not been reported to have similar anti-coagulant activity, we prefer the hypothesis that aspirin may mediate its broad pro-health effects via the inhibition of EP300.

As an alternative, yet non-exclusive mechanism, the natural EP300 inhibitor spermidine and its pharmacological equivalent aspirin may both act on different yet distinct cell types including stem cell compartments and differentiated cells engaged in cardiovascular function (cardiac muscle cells, endothelial cells, pericytes, small vessel myocytes……, anticancer immune surveillance (cancer and immune cells) or neuro-degeneration (neuronal and glial cells) to reduce the incidence of the major agerelated diseases (Figure 1). Future research must elucidate the molecular pathways on which spermidine acts to identify actionable targets that may be used for the treatment and prevention of age-related diseases.


Source from: www.agingus.com 2209 AGING/Spermidine delays aging in human.

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